EMA:n Lääkevalmistekomitea, CHMP suosittelee EU:n ehdollista hyväksyntää Duvyzatille Duchennen lihasdystrofian hoitoon

Italfarmaco S.p.A. ilmoitti tänään, että Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkevalmisteita käsittelevä komitea (CHMP) on antanut myönteisen lausunnon, jossa suositellaan ehdollisen myyntiluvan myöntämistä Duvyzatille® (givinostat), joka on uusi histonideasetylaasin (HDAC) estäjä. Suositus on tarkoitettu kuusivuotiaiden ja sitä vanhempien Duchennen lihasdystrofiaa (DMD) sairastavien kävelykykyisten potilaiden hoitoon kortikosteroidihoidon lisänä. Ehdollinen hyväksyntä toisi Duvyzat-hoidon potilaiden saataville. Saman aikaisesti Italfarmaco tuottaa kliinistä lisänäyttöä vahvistaakseen ja laajentaakseen tähän mennessä havaittuja vakuuttavia tuloksia. Euroopan komissio tarkastelee uudelleen CHMP:n suositusta ja tekee lopullisen päätöksen heinäkuussa 2025. Lupapäätöstä odotettaessa Italfarmaco tekee tiivistä yhteistyötä paikallisten viranomaisten kanssa helpottaakseen nopeaa saatavuutta ja varmistaakseen, että Duvyzat on saatavilla kaikkialla Euroopan unionissa (EU).

"Lääkevalmistekomitean suositus on Duvyzatin terapeuttisen potentiaalin vahvistaminen", sanoo Paolo Bettica, MD, PhD, Italfarmaco Groupin lääketieteellinen johtaja. "Tämä virstanpylväs heijastaa vankkaa sitoutumistamme innovatiivisten hoitojen edistämiseen, jotka voivat tarjota elämää muuttavia hyötyjä DMD:tä potilaille. Olemme syvästi kiitollisia perheille, omaishoitajille ja potilasyhteisöille, joiden sitoutuminen ja edunvalvonta ovat olleet avainasemassa tämän merkittävän virstanpylvään saavuttamisessa."

"Tautia muokkaavien hoitojen kiireellistä tarvetta Duchennessa ei voi liioitella, ja tämä CHMP:n suositus on tärkeä askel eteenpäin. Vuosien tiukan tutkimuksen avulla Duvyzat on osoittanut suotuisan riski-hyötyprofiilin ja potentiaalin hidastaa merkittävästi taudin etenemistä monilla potilailla. Sen ainutlaatuinen vaikutusmekanismi on tärkeä lisä hoitovaihtoehtoihin ja tarjoaa uutta toivoa siitä, että Duvyzatista voisi tulla keskeinen osa lääkehoitoa Duchennen kanssa eläville", sanoi professori Eugenio Mercuri, MD, lastenneurologian professori katolisessa yliopistossa Roomassa, Italiassa.

"Yhdessä DMD-yhteisön kanssa suhtaudumme positiivisesti CHMP:n lausuntoon, joka vie meitä lähemmäksi Duvyzatin saamista nille Duchennea sairastaville potilaille, jotka soveltuvat hoidolle ja jotka asuvat kanssa EU-alueella", sanoo tohtori Francesco De Santis, Italfarmaco Holdingin toimitusjohtaja ja Italfarmacon Italfarmaco Groupin puheenjohtaja. "Myönteinen päätös tukee tämän uuden hoidon tuomista potilaille, kun jatkamme kliinisen lisänäytön tuottamista. Tavoitteemme on edelleen selvä: parantaa Duchenne-potilaiden hoitotuloksia ja elämänlaatua."

CHMP:n positiivinen päätös perustuu EPIDYS vaiheen 3 monikeskustutkimuksen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen (NCT02851797) tuloksiin. EPIDYS-tutkimuksessa yhteensä 179 vähintään kuusivuotiasta kävelykykyistä Duchenne-potilasta sai kortikosteroidihoidon lisäksi joko Duvyzatia kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä. EPIDYS-tutkimus saavutti ensisijaisen päätepisteensä, mikä osoitti tilastollisesti merkitsevän ja kliinisesti merkittävän eron neljän portaan nousun  suorittamiseen kuluvassa ajassa. Duvyzat-hoitosuosi myös tärkeimpiä toissijaisia päätetapahtumia, mukaan lukien North Star Ambulatory Assessment (NSAA) ja rasvan infiltraation arviointi magneettikuvauksella.  Erityisesti Duvyzat-hoitoon liittyi 40 prosenttia vähäisempi NSAA-pisteiden kumulatiivinen heikkeneminen kuin vertailuryhmässä, indikoiden Duvyzatin potentiaalia hidastaa taudin etenemistä. Useimmat Duvyzatin havaitut haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Tämän tutkimuksen tulokset julkaistiin The Lancet Neurology -lehdessä maaliskuussa 2024.¹ MDA-konferenssissa esiteltiin meneillään olevan EPIDYS-jatkotutkimuksen pitkän seuranta-ajan tuloksia, jotka osoittavat, että givinostat voi hidastaa taudin etenemistä. Propensiteettipisteytykseen pohjautuvassa analyysissä kävelykyvyn menetyksen mediaani-ikä oli givinostatia saaneessa ryhmässä 18,1 vuotta ja vertailuryhmässä 15,2 vuotta.²

 Maaliskuussa 2024 Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi Duvyzatin kuusivuotiaiden  ja sitä vanhempien potilaiden hoitoon  riippumatta potilaan kävelykyvystä, ja joulukuussa 2024 UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) myönsi täyden hyväksynnän kävelykykyisille kuusivuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, sekä ehdollisen hyväksynnän ei-kävelykykyisille potilaille.

Pediatrisen tutkimusohjelman (PIP) mukaisesti Italfarmaco tekee kaksi  lisätutkimusta turvallisuuden ja tehon määrittämiseksi yli 9-vuotiailla potilailla, jotka eivät ole kävelykykyisiä  (NCT 05933057), sekä  tutkimuksen varhaisen hoidon turvallisuudesta  ja mahdollisista hyödyisitä2-5-vuotiailla potilailla (NCT 06769633).  Lisätutkimukset ovat olennainen osa Italfarmacon työtä lisänäytön tuottamiseksi ja Duvyzatin koko hoitopotentiaalin ymmärryksen laajentamiseksi taudin etenemisen eri vaiheissa. Tavoitteena on varmistaa hoidon saatavuus kaikille DMD:tä sairastaville henkilöille iästä tai toimintakyvystä riippumatta.

Tietoja Duchennen lihasdystrofiasta

Duchennen lihasdystrofia (DMD) on harvinainen, etenevä lihasrappeumasairaus, joka johtuu DMD-geenin mutaatioista. DMD-geenin mutaatiot estävät toiminnallisen dystrofiinin tuotannon, mikä aiheuttaa dystrofiiniin liittyvän proteiinikompleksin (DAPC) hajoamisen. Tämä tekee lihaskuiduista alttiimpia vaurioille ja lisää histonideasetylaasitasoja (HDAC) lihassoluissa estäen lihasten ylläpitoon ja korjaamiseen tarvittavien tärkeiden geenien aktivoitumisen. Näiden seurauksena lihaskuidut kärsivät jatkuvista vaurioista, mikä johtaa krooniseen tulehdukseen ja huonoon uusiutumiseen. Ajan myötä lihassolut kuolevat ja korvautuvat arpikudoksella ja rasvalla.^{3, 4-6}  DMD esiintyy pääasiassa pojilla, ja oireet ilmenevät tavallisesti kahden ja viiden ikävuoden välillä.  Taudin edetessä lihasheikkous pahenee, mikä heikentää kävelykykyä ja johtaa lopulta kävelykyvyn menetykseen. Ajan myötä myös sydän- ja hengityslihakset vaurioituvat, ja näiden toimintojen heikentyminen on ennenaikaisen kuoleman yleisin syy.⁷ DMD on yksi vakavimmista ja yleisimmistä lapsuusiän lihasdystrofian muodoista, ja sen syntymäilmaantuvuus maailmanlaajuisesti on noin 1:5050 pojasta.⁸

Tietoja Duvyzatista®

Duvyzat löydettiin Italfarmacon tutkimus- ja kehitystyön kautta yhteistyössä Telethonin ja Duchenne Parent Projectin (Italia) kanssa. Duvyzat® on suun kautta annettava histonideasetylaasin (HDAC) estäjä, joka säätelee DMD-lihaksille ominaista liiallista HDAC-aktiivisuutta. Näin se auttaa palauttamaan lihasten ylläpidon ja korjaamisen kannalta välttämättömien avaingeenien ja biologisten prosessien ilmentymisen. Sen vaikutusmekanismi on riippumaton taudin aiheuttavasta dystrofiinigeenimutaatiosta. ^{9, 10}

Viittaukset:

1. Mercuri, E, Vilchez, JJ, Boespflug-Tanguy, O, Zaidman, CM, Mah, JK, Goemans, N. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024;23:393-403.
2. Vandenborne, K., McDonald, C., Servais, L., Munell, F., Schara, U., Bertini, E., Comi, G., Blaschek, A., Cazzaniga, S., Bettica, P. U., & Mercuri, E. (2025, March). Givinostat in Duchenne muscular dystrophy: Effect on disease milestones [Poster presentation]. MDA Clinical & Scientific Conference, Dallas, TX. https://www.mdaconference.org/abstract-library/givinostat-in-duchenne-muscular-dystrophy-effect-on-disease-milestones/
3. ​Sandonà M, Cavioli G, Renzini A, et al. Histone Deacetylases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications for Muscular Dystrophies. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4306. https://doi.org/10.3390/ijms24054306.
4. Consalvi S, Saccone V, Giordani L, Minetti G, Mozzetta C, Puri PL. Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Muscular Dystrophies: Epigenetic Drugs for Genetic Diseases. Mol Med. 2011;17(5):457–465. https://doi.org/10.2119/molmed.2011.00049.
5. Bez Batti Angulski A, Hosny N, Cohen H, et al. Duchenne muscular dystrophy: disease mechanism and therapeutic strategies. Front Physiol. 2023;14:1183101. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1183101.
6. Giuliani G, Rosina M, Reggio A. Signaling pathways regulating the fate of fibro/adipogenic progenitors (FAPs) in skeletal muscle regeneration and disease. FEBS J. 2022;289(21):6484–6517. https://doi.org/10.1111/febs.16080.
7. Walter MC, Reilich P. Recent developments in Duchenne muscular dystrophy: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(5):681–685. https://doi.org/10.1002/jcsm.12245.
8. Crisafulli S, Sultana J, Fontana A, Salvo F, Messina S, Trifirò G. Global epidemiology of Duchenne muscular dystrophy: an updated systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01430-8.
9. Comi G, Bertini E, Vita G, et al. S22.008: Development of the histone deacetylases inhibitor Givinostat in Duchenne Muscular Dystrophy. Poster. Neurology. 2018;90(15 (Supplement)).
10. Licandro SA, Crippa L, Pomarico R, et al. The pan HDAC inhibitor Givinostat improves muscle function and histological parameters in two Duchenne muscular dystrophy murine models expressing different haplotypes of the LTBP4 gene. Skelet Muscle. 2021;11(1):19. https://doi.org/10.1186/s13395-021-00273-6.