CHMP rekommenderar godkännande av Duvyzat inom EU, för behandling av Duchennes muskeldystrofi

Italfarmaco S.p.A. meddelade idag att CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) vid Europeiska läkemedelsmyndigheten ("EMA") har antagit ett positivt yttrande med rekommendation om att bevilja ett villkorligt marknadsföringstillstånd för Duvyzat® (givinostat), en ny histondeacetylas (HDAC)-hämmare, beviljas. Rekommendationen gäller behandling av patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD) från sex års ålder med bevarad gångförmåga, och tas i kombination med kortikosteroider. Ett villkorligt godkännande skulle göra Duvyzat tillgängligt för patienter, samtidigt som Italfarmaco fortsätter att samla in ytterligare klinisk evidens för att vidare stärka och bygga vidare på de övertygande resultat som hittills observerats. EU-kommissionen kommer nu granska CHMP:s rekommendation och ett slutligiltligt beslut förväntas i juli 2025. I väntan på godkännande kommer Italfarmaco att arbeta nära lokala myndigheter för att underlätta snabb tillgång och säkerställa att Duvyzat blir tillgängligt i hela EU.

"CHMP:s rekommendation är en bekräftelse på Duvyzats terapeutiska potential", säger Paolo Bettica, MD, PhD, Chief Medical Officer på Italfarmaco Group. "Denna milstolpe speglar vårt orubbliga engagemang för att driva fram innovativa behandlingar som kan ge livsförändrande fördelar för personer som lever med DMD. Vi är djupt tacksamma mot de familjer, vårdgivare och patientgrupper vars engagemang och påverkansarbete har varit avgörande för att uppnå denna viktiga milstolpe."

"Det akuta behovet av sjukdomsmodifierande behandlingar för Duchenne kan inte överskattas, och CHMP:s rekommendation är ett viktigt steg framåt. Genom år av rigorös forskning har Duvyzat konsekvent visat en gynnsam nytta-/risk-profil och potentialen att avsevärt fördröja sjukdomsutvecklingen hos en bred grupp patienter. Dess unika verkningsmekanism utgör ett viktigt tillskott till behandlingslandskapet och ger nytt hopp om att Duvyzat kan bli en grundläggande behandling för dem som lever med Duchenne", säger professor Eugenio Mercuri, MD, professor i pediatrisk neurologi vid Catholic University, Rom, Italien.

"Tillsammans med DMD-communityn välkomnar vi CHMP:s yttrande, som tar oss ett steg närmare att göra Duvyzat tillgängligt för berättigade patienter som lever med Duchenne inom EU", säger Dr. Francesco De Santis, VD för Italfarmaco Holding och styrelseordförande för ItalfarmacoGroup på Italfarmaco. "Det positiva beslutet stödjer möjligheten att vi kan erbjuda denna nya behandling till patienter samtidigt som vi fortsätter att samla in ytterligare klinisk evidens. Vårt fokus är tydligt: att förbättra behandlingsresultat och livskvalitet för personer som drabbats av Duchenne."

Det positiva CHMP-beslutet baseras på Fas 3-studien EPIDYS, en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad multicenterstudie (NCT02851797). I EPIDYS-studien fick totalt 179 pojkar med gångförförmåga som var sex år eller äldre antingen Duvyzat två gånger dagligen eller placebo, utöver kortikosteroidbehandling. EPIDYS-studien uppnådde sitt primära mål och visade en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull skillnad i tiden det tog för att genomföra det som kallas ”four-stair climb assessment”. Duvyzat^® visade också gynnsamma resultat på viktiga sekundära effektmått, inklusive North Star Ambulatory Assessment ("NSAA") och fettinfiltration utvärderad med magnetresonanstomografi. Specifikt var behandling med Duvyzat associerad med 40% mindre försämring i det sammanlagda bortfallet av NSAA-funktioner, vilket visar på Duvyzats potential att fördröja sjukdomsutvecklingen hos drabbade personer. De flesta biverkningarna som observerades vid behandling med Duvyzat var lindriga till måttliga. Resultat från denna studie publicerades i The Lancet Neurology i mars 2024.¹  Långtidsdata från den pågående förlängningsstudien EPIDYS presenterades vid MDA-konferensen och visade att givinostat kan fördröja sjukdomsutvecklingen. Med hjälp av ”prospensity score matching” visade analysen att medianåldern för förlust av gångförmåga var 18,1 år i givinostatgruppen jämfört med 15,2 år i kontrollgruppen.²

I mars 2024 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA Duvyzat för behandling av patienter som är sex år eller äldre, oavsett gångförmåga. I december 2024 beviljade den brittiska läkemedelskontrollmyndigheten MHRA ett fullständigt godkännande för gående patienter från sex års ålder samt ett villkorligt godkännande för icke-gående patienter.

I enlighet med det pediatriska prövningsplanen (PIP) genomför Italfarmaco två ytterligare kliniska studier: en för att utvärdera säkerhet och effekt hos icke-gående patienter med DMD som är nio år och äldre (NCT 05933057), och för att bedöma säkerhet och möjliga fördelar med tidig behandling hos patienter med DMD i åldern två till fem år (NCT 06769633).  Dessa studier utgör en viktig del i Italfarmacos arbete för att generera ytterligare evidens och fördjupa förståelsen för Duvyzats fulla terapeutiska potential över hela sjukdomens spektrum, med målet att säkerställa tillgång till behandling för alla som lever med DMD, oavsett ålder eller funktionsnivå.

Om Duchennes muskeldystrofi

Duchennes muskeldystrofi (DMD) är en sällsynt, progressiv neuromuskulär sjukdom som orsakas av mutationer i DMD-genen. Dessa mutationer förhindrar produktionen av fungerande dystrofin, vilket leder till att det dystrofinassocierade proteinkomplexet (DAPC) bryts ned. Detta gör muskelfibrerna mer känsliga för skador och ökar nivåerna av histondeacetylas (HDAC) i muskelcellerna, vilket blockerar aktiveringen av viktiga gener som behövs för muskelunderhåll och reparation. Som en följd skadas muskelfibrerna kontinuerligt, vilket leder till kronisk inflammation och nedsatt regenereringsförmåga. Med tiden dör muskelcellerna och ersätts av ärrvävnad och fett.^{3, 4-6} DMD drabbar främst pojkar och symtomen visae sig vanligtvis mellan två och fem års ålder. I takt med att sjukdomen fortskrider förvärras muskelsvagheten, vilket leder till svårigheter att gå och så småningom till förlust av rörlighet. Med tiden påverkas även hjärt- och andningsmuskulaturen, vilket är de  främsta orsakerna till förtida död.⁷ DMD är en av de allvarligaste och vanligaste formerna av muskeldystrofi hos barn, med en global födelsefrekvens på cirka 1 av 5 050 pojkar.⁸

Om Duvyzat®

Duvyzat upptäcktes genom Italfarmacos forsknings- och utvecklingsarbete i samarbete med Telethon och Duchenne Parent Project (Italien). Duvyzat® är en oralt administrerad histondeacetylas (HDAC)-hämmare som reglerar den överaktiva HDAC-aktivitet som är typisk för DMD-muskulatur. Genom detta bidrar den till att återställa uttrycket av viktiga gener och biologiska processer som är nödvändiga för muskelunderhåll och reparation. Dess verkningsmekanism är oberoende av den specifika mutation i dystrofin-genen som orsakar sjukdomen. ^9,10

Referenser:

1. Mercuri, E, Vilchez, JJ, Boespflug-Tanguy, O, Zaidman, CM, Mah, JK, Goemans, N. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024;23:393-403.
2. Vandenborne, K., McDonald, C., Servais, L., Munell, F., Schara, U., Bertini, E., Comi, G., Blaschek, A., Cazzaniga, S., Bettica, P. U., & Mercuri, E. (2025, March). Givinostat in Duchenne muscular dystrophy: Effect on disease milestones [Poster presentation]. MDA Clinical & Scientific Conference, Dallas, TX. https://www.mdaconference.org/abstract-library/givinostat-in-duchenne-muscular-dystrophy-effect-on-disease-milestones/
3. ​Sandonà M, Cavioli G, Renzini A, et al. Histone Deacetylases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications for Muscular Dystrophies. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4306. https://doi.org/10.3390/ijms24054306.
4. Consalvi S, Saccone V, Giordani L, Minetti G, Mozzetta C, Puri PL. Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Muscular Dystrophies: Epigenetic Drugs for Genetic Diseases. Mol Med. 2011;17(5):457–465. https://doi.org/10.2119/molmed.2011.00049.
5. Bez Batti Angulski A, Hosny N, Cohen H, et al. Duchenne muscular dystrophy: disease mechanism and therapeutic strategies. Front Physiol. 2023;14:1183101. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1183101.
6. Giuliani G, Rosina M, Reggio A. Signaling pathways regulating the fate of fibro/adipogenic progenitors (FAPs) in skeletal muscle regeneration and disease. FEBS J. 2022;289(21):6484–6517. https://doi.org/10.1111/febs.16080.
7. Walter MC, Reilich P. Recent developments in Duchenne muscular dystrophy: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(5):681–685. https://doi.org/10.1002/jcsm.12245.
8. Crisafulli S, Sultana J, Fontana A, Salvo F, Messina S, Trifirò G. Global epidemiology of Duchenne muscular dystrophy: an updated systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01430-8.
9. Comi G, Bertini E, Vita G, et al. S22.008: Development of the histone deacetylases inhibitor Givinostat in Duchenne Muscular Dystrophy. Poster. Neurology. 2018;90(15 (Supplement)).
10. Licandro SA, Crippa L, Pomarico R, et al. The pan HDAC inhibitor Givinostat improves muscle function and histological parameters in two Duchenne muscular dystrophy murine models expressing different haplotypes of the LTBP4 gene. Skelet Muscle. 2021;11(1):19. https://doi.org/10.1186/s13395-021-00273-6.