CHMP anbefaler EU-godkjenning av Duvyzat til behandling av Duchennes muskeldystrofi

Italfarmaco S.p.A. kunngjorde i dag at komiteen for legemidler til mennesker (CHMP) i Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) har vedtatt en positiv uttalelse som anbefaler innvilgelse av betinget markedsføringstillatelse for Duvyzat® (givinostat), en ny histondeacetylasehemmer (HDAC-hemmer). Anbefalingen gjelder behandling av pasienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD) i alderen seks år og eldre som er i stand til å gå (ambulante) når behandlingen kombineres med kortikosteroider. Betinget godkjenning vil gjøre Duvyzat tilgjengelig for pasienter, samtidig som Italfarmaco fortsetter å innhente ytterligere klinisk evidens for å styrke og utvide de overbevisende resultatene som allerede er observert. EU-kommisjonen (EC) vil gjennomgå CHMPs anbefaling og forventes å ta en endelig beslutning i juli 2025. I påvente av autorisasjon vil Italfarmaco samarbeide tett med lokale myndigheter for å legge til rette for rask tilgang, og sikre at Duvyzat blir gjort tilgjengelig over hele EU/EØS.

«CHMPs anbefaling er en bekreftelse på Duvyzats terapeutiske potensial», sier Paolo Bettica, MD, PhD, Chief Medical Officer i Italfarmaco Group. «Denne milepælen bekrefter vårt dype engasjement for å utvikle banebrytende behandlinger som kan forbedre livet til personer som lever med DMD. Vi er dypt takknemlige for familiene, omsorgspersonene og pasientfellesskapene som, gjennom sitt engasjement, har vært avgjørende for å muliggjøre dette viktige fremskrittet.»

«Det presserende behovet for sykdomsmodifiserende behandlinger for Duchennes er enormt, og denne CHMP-anbefalingen markerer et kritisk skritt fremover. Gjennom mange års grundig forskning har Duvyzat konsekvent vist en gunstig risiko-nytte-profil og potensial til å forsinke sykdomsprogresjon betydelig på tvers av et bredt spekter av pasienter. Legemiddelets unike virkningsmekanisme representerer et viktig tilskudd til behandlingslandskapet og gir håp om at Duvyzat kan bli en grunnleggende behandling for de som lever med Duchennes», sier professor Eugenio Mercuri, MD, professor i pediatrisk nevrologi ved Det Katolske Universitetet, Roma, Italia.

«Sammen med DMD-fellesskapet ønsker vi CHMPs uttalelse velkommen. Den bringer oss nærmere å gjøre Duvyzat tilgjengelig for egnede pasienter som lever med Duchennes i EU», sier Dr. Francesco De Santis, president i Italfarmaco Holding og styreleder i Italfarmaco Group. «Med denne positive avgjørelsen kan vi nå bringe denne nye behandlingen til pasienter, mens vi fortsetter å utvide vår kliniske kunnskap. Vår drivkraft er uendret: å skape bedre fremtidsutsikter og livskvalitet for mennesker som lever med Duchennes.»

Den positive CHMP-avgjørelsen er basert på resultatene fra den randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, fase 3 multisenterstudien EPIDYS (NCT02851797). I EPIDYS-studien fikk totalt 179 ambulante gutter i alderen seks år eller eldre enten Duvyzat eller placebo to ganger daglig, i tillegg til behandling med kortikosteroider. EPIDYS-studien oppfylte sitt primære endepunkt og demonstrerte en statistisk signifikant og klinisk meningsfull forskjell i tid det tok å fullføre en fire-trinns trappetest. Duvyzat viste også gunstige resultater på viktige sekundære endepunkter, inkludert North Star Ambulatory Assessment (NSAA) og fettinfiltrasjonsevaluering ved magnetisk resonansavbildning. Duvyzat-behandling var spesifikt assosiert med 40 % mindre nedgang i kumulativt tap av NSAA-elementer, noe som indikerer Duvyzats potensial til å forsinke sykdomsprogresjon hos berørte individer. De fleste bivirkningene som ble observert med Duvyzat var milde til moderate i alvorlighetsgrad. Resultater fra denne studien ble publisert i The Lancet Neurology i mars 2024.¹ Langtidsdata fra den pågående EPIDYS-forlengelsesstudien ble presentert på MDA-konferansen og viste at givinostat kan forsinke sykdomsprogresjon. Ved bruk av propensity score matching var median alder ved tap av ambulasjon 18,1 år i givinostat-gruppen mot 15,2 år i kontrollgruppen.²

I mars 2024 godkjente US Food and Drug Administration (FDA) Duvyzat for behandling av pasienter i alderen seks år og eldre uavhengig av ambulasjonsstatus, og i desember 2024 ga UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) full godkjenning for ambulante pasienter seks år og eldre, mens betinget godkjenning ble gitt for ikke-ambulante pasienter.

I samsvar med den pediatriske undersøkelsesplanen (PIP) gjennomfører Italfarmaco ytterligere to kliniske studier for å bestemme sikkerhet og effekt hos ikke-ambulante pasienter med DMD ni år og eldre (NCT 05933057), og for å vurdere sikkerheten og potensielle fordeler ved tidlig behandling hos pasienter med DMD i alderen to til fem år (NCT 06769633). Disse studiene er en integrert del av Italfarmacos innsats for å innhente ytterligere evidens og utvide forståelsen av Duvyzat’s fulle terapeutiske potensial på tvers av det brede spekteret av sykdomsprogresjon med mål om å sikre tilgang for alle individer som er berørt av DMD, uavhengig av alder eller funksjonsstatus.

Om Duchennes muskeldystrofi

Duchennes muskeldystrofi (DMD) er en sjelden, progressiv nevromuskulær lidelse forårsaket av mutasjoner i DMD-genet. Mutasjoner i DMD-genet forhindrer produksjon av funksjonelt dystrofin, noe som får det dystrofinassosierte proteinkomplekset (DAPC) til å brytes ned. Dette gjør muskelfibrene mer sårbare for skade, fører til hyperaktivering av enzymet histondeacetylase (HDAC) i muskelcellene og blokkerer aktiveringen av viktige gener som trengs for muskelvedlikehold og reparasjon. Som et resultat opplever muskelfibre vedvarende skade, noe som fører til kronisk betennelse. Over tid dør muskelceller og erstattes av arrvev og fett.^{3, 4-6} DMD rammer først og fremst gutter, og symptomene debuterer vanligvis  mellom to og fem år. Etter hvert som tilstanden utvikler seg, forverres muskelsvakheten, noe som fører til vanskeligheter med å gå og til slutt til tap av gangfunksjon. Over tid påvirkes også hjertet og luftveismuskulaturen, noe som er de viktigste årsakene til for tidlig død.⁷ DMD er en av de mest alvorlige og vanlige formene for muskeldystrofi hos barn, med en global fødselsforekomst på omtrent 1 av 5 050 gutter.⁸

Om Duvyzat®

Duvyzat ble oppdaget gjennom Italfarmacos forsknings- og utviklingsinnsats i samarbeid med Telethon og Duchenne Parent Project (Italia). Duvyzat® er en oralt administrert histondeacetylase (HDAC-hemmer) som regulerer den økte HDAC-aktiviteten som er karakteristisk for DMD-muskler. Slik bidrar den til å gjenopprette ekspresjonen av nøkkelgener og biologiske prosesser som er avgjørende for muskelvedlikehold og reparasjon. Virkningsmekanismen er uavhengig av hvilken spesifikk dystrofingenmutasjon som forårsaker sykdommen. ^9,10

Referanser:

1. Mercuri, E, Vilchez, JJ, Boespflug-Tanguy, O, Zaidman, CM, Mah, JK, Goemans, N. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024;23:393-403.
2. Vandenborne, K., McDonald, C., Servais, L., Munell, F., Schara, U., Bertini, E., Comi, G., Blaschek, A., Cazzaniga, S., Bettica, P. U., & Mercuri, E. (2025, March). Givinostat in Duchenne muscular dystrophy: Effect on disease milestones [Poster presentation]. MDA Clinical & Scientific Conference, Dallas, TX. https://www.mdaconference.org/abstract-library/givinostat-in-duchenne-muscular-dystrophy-effect-on-disease-milestones/
3. ​Sandonà M, Cavioli G, Renzini A, et al. Histone Deacetylases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications for Muscular Dystrophies. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4306. https://doi.org/10.3390/ijms24054306.
4. Consalvi S, Saccone V, Giordani L, Minetti G, Mozzetta C, Puri PL. Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Muscular Dystrophies: Epigenetic Drugs for Genetic Diseases. Mol Med. 2011;17(5):457–465. https://doi.org/10.2119/molmed.2011.00049.
5. Bez Batti Angulski A, Hosny N, Cohen H, et al. Duchenne muscular dystrophy: disease mechanism and therapeutic strategies. Front Physiol. 2023;14:1183101. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1183101.
6. Giuliani G, Rosina M, Reggio A. Signaling pathways regulating the fate of fibro/adipogenic progenitors (FAPs) in skeletal muscle regeneration and disease. FEBS J. 2022;289(21):6484–6517. https://doi.org/10.1111/febs.16080.
7. Walter MC, Reilich P. Recent developments in Duchenne muscular dystrophy: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(5):681–685. https://doi.org/10.1002/jcsm.12245.
8. Crisafulli S, Sultana J, Fontana A, Salvo F, Messina S, Trifirò G. Global epidemiology of Duchenne muscular dystrophy: an updated systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01430-8.
9. Comi G, Bertini E, Vita G, et al. S22.008: Development of the histone deacetylases inhibitor Givinostat in Duchenne Muscular Dystrophy. Poster. Neurology. 2018;90(15 (Supplement)).
10. Licandro SA, Crippa L, Pomarico R, et al. The pan HDAC inhibitor Givinostat improves muscle function and histological parameters in two Duchenne muscular dystrophy murine models expressing different haplotypes of the LTBP4 gene. Skelet Muscle. 2021;11(1):19. https://doi.org/10.1186/s13395-021-00273-6.