CHMP anbefaler, at Duvyzat godkendes af EU til behandling af Duchennes muskeldystrofi

Italfarmaco S.p.A. meddelte i dag, at Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) under Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har vedtaget en positiv udtalelse, der anbefaler udstedelse af en betinget markedsføringstilladelse for Duvyzat (givinostat), en ny histondeacetylase (HDAC)-hæmmer. Anbefalingen gælder behandling af patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD) i alderen seks år og derover, som er i stand til at gå (ambulant), og sideløbende med samtidig behandling med kortikosteroider. Betinget godkendelse vil gøre Duvyzat tilgængelig for patienter, mens Italfarmaco fortsætter med at generere yderligere klinisk evidens for yderligere at styrke og udvide de overbevisende resultater, der er observeret til dato. Europa-Kommissionen vil gennemgå CHMP's anbefaling og forventes at træffe en endelig afgørelse i juli 2025. Indtil tilladelsen er godkendt, vil Italfarmaco arbejde tæt sammen med de lokale myndigheder for at lette hurtig adgang og sikre, at Duvyzat gøres tilgængelig i hele Den Europæiske Union (EU).

"CHMP's anbefaling er en validering af Duvyzats terapeutiske potentiale," siger Paolo Bettica, MD, PhD, Chief Medical Officer hos Italfarmaco Group. "Denne milepæl afspejler vores urokkelige engagement i at fremme innovative behandlinger, der kan give livsændrende fordele for personer, der lever med DMD. Vi er dybt taknemmelige for familierne, plejepersonalet og patientsamfundene, som har bidraget til denne betydelige præstation gennem sit engagement."

"Det presserende behov for sygdomsmodificerende behandlinger i Duchenne kan ikke overvurderes, og denne CHMP-anbefaling markerer et kritisk skridt fremad. Gennem mange års grundig forskning har Duvyzat konsekvent vist en gunstig risiko/fordels-profil og potentialet til betydeligt at forsinke sygdomsprogression på tværs af en bred vifte af patienter. Dens unikke virkningsmekanisme repræsenterer en vigtig tilføjelse til behandlingslandskabet, der giver nyt håb om, at Duvyzat kan blive en grundlæggende terapi for dem, der lever med Duchenne," siger professor Eugenio Mercuri, MD, professor i pædiatrisk neurologi ved det katolske universitet, Rom, Italien.

"Sammen med DMD-fællesskabet glæder vi os over CHMP's udtalelse, som bringer os tættere på at gøre Duvyzat tilgængelig for kvalificerede patienter, der lever med Duchenne i EU," sagde Dr. Francesco De Santis, præsident for Italfarmaco Holding og formand for Italfarmaco Group hos Italfarmaco. "Den positive beslutning understøtter at bringe denne nye behandling til patienter, mens vi fortsætter med at generere yderligere klinisk evidens. Vores fokus er fortsat klart: at forbedre resultater og livskvalitet for personer, der er berørt af Duchenne."

CHMP's positive beslutning er baseret på resultaterne af det randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase 3-multicenterstudie (NCT02851797). I EPIDYS-studiet fik i alt 179 ambulante drenge på seks år eller derover enten Duvyzat to gange dagligt eller placebo ud over kortikosteroidbehandling. EPIDYS-studiet opfyldte sit primære endepunkt og viste en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forskel i tid til at gennemføre en fire trins trappe test . Duvyzat^® viste også gunstige resultater på vigtige sekundære endepunkter, herunder North Star Ambulatory Assessment ("NSAA") og fedtinfiltrationsevaluering ved magnetisk resonansbilleddannelse. Specifikt var Duvyzat-behandling forbundet med 40 % mindre fald i kumulativt tab af NSAA-elementer, hvilket indikerer Duvyzats potentiale til at forsinke sygdomsprogression hos berørte individer. De fleste bivirkninger, der blev observeret med Duvyzat, var milde til moderate i sværhedsgrad. Resultaterne fra denne undersøgelse blev offentliggjort i The Lancet Neurology i marts 2024.¹  Langtidsdata fra det igangværende EPIDYS-forlængelsesstudie blev præsenteret på MDA-konferencen, der viste, at givinostat kan forsinke sygdomsprogression. Ved hjælp af propensityscore-matchning var medianalderen ved tab af ambulation 18,1 år i givinostat-gruppen mod 15,2 år i kontroller.²

I marts 2024 godkendte den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) Duvyzat til behandling af patienter i alderen seks år og derover uafhængigt af ambulationsstatus, og i december 2024 gav UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) fuld godkendelse til ambulante patienter på seks år og ældre, mens der blev givet betinget godkendelse til ikke-ambulante patienter.

I overensstemmelse med den pædiatriske undersøgelsesplan (PIP) gennemfører Italfarmaco yderligere to kliniske studier for at bestemme sikkerheden og effekten hos ikke-ambulante patienter med DMD på ni år og ældre (NCT 05933057) og for at vurdere sikkerheden og de potentielle fordele ved tidlig behandling hos patienter med DMD i alderen to til fem år (NCT 06769633).  Disse undersøgelser er en integreret del af Italfarmacos bestræbelser på at generere yderligere evidens og udvide forståelsen af Duvyzats fulde terapeutiske potentiale på tværs af det brede spektrum af sygdomsprogression med det formål at sikre adgang for alle individer, der er ramt af DMD, uanset alder eller funktionel status.

Om Duchennes muskeldystrofi

Duchennes muskeldystrofi (DMD) er en sjælden, progressiv neuromuskulær lidelse forårsaget af mutationer i DMD-genet. Mutationer i DMD-genet forhindrer produktionen af funktionelt dystrofin, hvilket får det dystrofinassocierede proteinkompleks (DAPC) til at nedbrydes. Dette gør muskelfibre mere sårbare over for skader og øger histondeacetylase (HDAC) niveauer i muskelcellerne, hvilket blokerer aktiveringen af vigtige gener, der er nødvendige for muskelvedligeholdelse og reparation. Som følge heraf oplever muskelfibre vedvarende skader, hvilket fører til kronisk inflammation og dårlig regenerering. Over tid dør muskelceller og erstattes af arvæv og fedt.^{3, 4-6} DMD rammer primært drenge, med symptomer, der typisk opstår mellem to og fem år. Efterhånden som tilstanden skrider frem, forværres muskelsvagheden, hvilket fører til gangbesvær og til sidst til tab af ambulation. Over tid påvirkes også hjertet og åndedrætsmusklerne, som er de førende årsager til for tidlig død.⁷ DMD er en af de mest alvorlige og almindelige former for muskeldystrofi hos børn, med en global fødselsforekomst på ca. 1 ud af 5.050 drenge.⁸

Om Duvyzat

Duvyzat blev opdaget gennem Italfarmacos forsknings- og udviklingsindsats i samarbejde med Telethon og Duchenne Parent Project (Italien). Duvyzat er en oralt administreret histondeacetylase (HDAC) hæmmer, der regulerer den overdrevne HDAC-aktivitet, der er karakteristisk for DMD-muskler. Ved at gøre dette, hjælper det med at genoprette ekspressionen af nøglegener og biologiske processer, der er afgørende for muskelvedligeholdelse og reparation. Dens virkningsmekanisme er uafhængig af den specifikke dystrofingenmutation, der forårsager sygdommen. ^9,10

Referencer:

1. Mercuri, E, Vilchez, JJ, Boespflug-Tanguy, O, Zaidman, CM, Mah, JK, Goemans, N. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024;23:393-403.
2. Vandenborne, K., McDonald, C., Servais, L., Munell, F., Schara, U., Bertini, E., Comi, G., Blaschek, A., Cazzaniga, S., Bettica, P. U., & Mercuri, E. (2025, March). Givinostat in Duchenne muscular dystrophy: Effect on disease milestones [Poster presentation]. MDA Clinical & Scientific Conference, Dallas, TX. https://www.mdaconference.org/abstract-library/givinostat-in-duchenne-muscular-dystrophy-effect-on-disease-milestones/
3. ​Sandonà M, Cavioli G, Renzini A, et al. Histone Deacetylases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications for Muscular Dystrophies. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4306. https://doi.org/10.3390/ijms24054306.
4. Consalvi S, Saccone V, Giordani L, Minetti G, Mozzetta C, Puri PL. Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Muscular Dystrophies: Epigenetic Drugs for Genetic Diseases. Mol Med. 2011;17(5):457–465. https://doi.org/10.2119/molmed.2011.00049.
5. Bez Batti Angulski A, Hosny N, Cohen H, et al. Duchenne muscular dystrophy: disease mechanism and therapeutic strategies. Front Physiol. 2023;14:1183101. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1183101.
6. Giuliani G, Rosina M, Reggio A. Signaling pathways regulating the fate of fibro/adipogenic progenitors (FAPs) in skeletal muscle regeneration and disease. FEBS J. 2022;289(21):6484–6517. https://doi.org/10.1111/febs.16080.
7. Walter MC, Reilich P. Recent developments in Duchenne muscular dystrophy: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(5):681–685. https://doi.org/10.1002/jcsm.12245.
8. Crisafulli S, Sultana J, Fontana A, Salvo F, Messina S, Trifirò G. Global epidemiology of Duchenne muscular dystrophy: an updated systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01430-8.
9. Comi G, Bertini E, Vita G, et al. S22.008: Development of the histone deacetylases inhibitor Givinostat in Duchenne Muscular Dystrophy. Poster. Neurology. 2018;90(15 (Supplement)).
10. Licandro SA, Crippa L, Pomarico R, et al. The pan HDAC inhibitor Givinostat improves muscle function and histological parameters in two Duchenne muscular dystrophy murine models expressing different haplotypes of the LTBP4 gene. Skelet Muscle. 2021;11(1):19. https://doi.org/10.1186/s13395-021-00273-6