MS – ny forskning baner vei for en ny kurs

De nye resultatene tyder på at MS skyldes mangelfull naturlig fornyelse og gjenoppbygging i sentralnervesystemet. Frem til å nå har man trodd at MS skyldes raskere nedbryting.

Fordi det mangler grunnleggende kunnskap om hva sykdommen multiple sclerosis (MS) er, har det vært vanskelig å stoppe denne sykdommen. Ny kunnskapen gir ny molekylær forståelse av sykdommen. Dette kan åpne nye veier og håp for denne alvorlige sykdommen.

– Jeg er ganske sikker på at vi ikke hadde kunne tilegne oss denne kunnskapen uten tverrfaglige samarbeidet og utvekslingen av ideer, sier seniorforsker Ellen Mosleth i Nofima. Hun jobber i Nofimas dataanalysegruppe, og er førsteforfatter på artikkelen «Cerebrospinal proteome shows disrupted neuronal development in multiple sclerosis» som i dag (torsdag 18. februar) publiseres i Nature-tidsskriftet Scientific Report.

Det er ikke noe nytt at matforskere og medisinere samarbeider, oftest når tema er kosthold og helse. I dette samarbeidet mellom Nasjonal kompetansetjeneste for MS på Haukeland universitetssjukehus, Universitetet i Bergen og Nofima har imidlertid dataanalyse og modellering vært utgangspunktet.

Samarbeidet mellom dataanalysekompetanse ved Nofima og Haukeland universitetssjukehus er oppfølging av langvarig samarbeid der forsker Sonia Gavasso ved Nasjonal kompetansetjeneste for MS har vært sentral.

Fra inflammasjon til mangelfull fornyelse som årsak

MS er en alvorlig sykdom i sentralnervesystemet, det vil si nervebanene og støtteceller i hjernen og i ryggmargen. Multippel sklerose betyr «mange arr». Sykdommen innebærer at isolasjonsmaterialet (myelinet) rundt nervetrådene i sentralnervesystemet og selve nervetrådene er skadet. Ved MR-skanning (magnetic resonance) av hjernen kan slik skade på nerveceller observeres som lyse flekker på bildene. Definisjonen på MS er at det er flere slike lyse flekker og nye kommer over tid.

Den dominerende teorien om MS er at sykdommen oppstår fordi betennelser (inflammasjon) i sentralnervesystemet bryter ned myelinet og nervecellene. Men noen forskere har fremsatt at betennelsen kan være sekundært mens nedbrytning av myelinlaget og nervecellene kan være det primære.

De nye forskningsresultatene som forskerne nå presenterer, viser at MS pasienter har mangel på proteiner som er viktig for utviklingen og gjenoppbyggingen av nervecellene og forbindelsene mellom nervecellene. Dette gjelder også hos personer uten noen tegn til inflammasjon. Dette kan tyde på at nervecellene ikke fornyer seg slik de vanligvis gjør. MS kan altså primært handle om redusert evne til fornying snarere enn at det er nedbrytingen som primært er rammet. Resultatene fra denne forskningen viser at dette skjer fra tidlig stadium av sykdommen.

– Våre resultater viser lave nivåer av proteiner som sørger for utvikling og gjenoppbygging av myelinlaget og nervesystemet hos MS pasienter. Noen av disse proteinene kan henge sammen med Epstein-Barr viruset, altså det samme viruset som forårsaker kyssesyke, forklarer Christian Vedeler, professor i nevrologi ved Universitetet i Bergen og overlege ved Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssjukehus. De fleste av oss har vært smittet med Epstein-Barr viruset uten å utvikle MS-sykdommen, så dette alene gir ikke hele forklaringen.

Flere tanker i hodet samtidig

Å forstå cellenes biologi er helt nødvendig for å kunne analysere og forstå hva som skjer i nervesystemet. Like viktig har det vært å vite hva som skal til for å kunne hente ut relevant informasjon fra store datamengder. Denne kunnskapskombinasjonen har vært nødvendig i dette nye studiet der man har sett på MS-årsaken med nye øyne. Nofima-forsker Ellen Mosleth besitter denne kunnskapskombinasjonen.

Ellen Mosleth fikk tilgang til analysedataene av ryggmargsvæskeprøver fra 101 pasienter og kontrollpersoner ved Haukeland universitetssjukehus, og satte i gang med å ta enda flere dypdykk i materialet.

– Fagfolkene på Haukeland universitetssjukehus og Universitetet i Bergen hadde allerede gjort et stort arbeidet. De hadde analysert proteinene fra pasientprøvene og kartlagt over 800 ulike proteiner, forteller Ellen.

Professor Frode Berven ved Universitetet i Bergen har i lang tid arbeidet med proteinanalyser av ryggmargsvæsken fordi det har potensialet til å avsløre underliggende sykdomsprosesser ved MS. Ved analyse av slike data må man også ta hensyn til normal variasjon i sykdommen og sykdomsfaser.

Han og kollegaer ved proteome plattformen PROBE ved Universitetet i Bergen fant at proteinmønsteret avslørte to grupper av pasienter der bare den ene gruppen viste tegn på økt inflammasjon i sentralnervesystemet.

Startet med å se etter betennelser

Utgangspunktet for den nye forskningen var å bruke denne grupperingen av pasienter og kontrollpersoner under selve dataanalysen. Ikke alle MS-pasientene havnet i inflammasjonsgruppen, og flere fra kontrollgruppen viste også tegn til forhøyet inflammasjon. Det satte tankene i bevegelsene; skyldes ikke MS inflammasjon likevel? Hvis ikke, hva kan være årsaken, og hva er felles for MS innen hver av disse to gruppene med pasienter?

I den nye analysen ble pasientene delt i fire kategorier (Figur 1):

• Personer uten MS og uten tegn til økt inflammasjon i sentralnervesystemet (kontrollgruppe)
• Personer uten MS med tegn til økt inflammasjon i sentralnervesystemet (kontrollgruppe)
• Personer med MS uten tegn til økt inflammasjon i sentralnervesystemet
• Personer med MS med tegn til økt inflammasjon i sentralnervesystemet.

Måtte tenke nytt

Med hypotesen om at MS ikke primært skyldes økt inflammasjon og nedbryting i sentralnervesystemet, startet funderingene om hvilke nye dataanalyser som kunne føre forskerne nærmere årsaken. Bildet var sammensatt, og for å finne løsningen måtte man ta hensyn til flere forhold samtidig.

Multivariate analyser er dataanalyser der man undersøker mange responser samtidig. I prosjektet er det utviklet metodikk for multivariat analyse som også tar hensyn til grupperingen av pasientene. Metodikken som ble utviklet er et bidrag til dataanalysemetodikk innen begrepet presisjonsmedisin der man betrakter undergrupper av en sykdom. Forskerne startet med å granske proteinanalysene med mål om å kartlegge proteinmønsteret som er felles for MS pasienter, både de med og de uten forhøyet inflammasjon i sentralnervesystemet.

– Disse analysene ga tydelige svar. MS-pasientene i begge gruppene hadde lavt nivå av proteiner som er viktige for å utvikle og gjenoppbygge nervecellene, forklarer Ellen Mosleth.

I motsetning til hva man har trodd så langt, at MS skyldes nedbryting, peker de nye resultatene på mangelfull fornying.

Analysene er gjentatt på andre prøver

Disse funnene var så banebrytende at kontrollanalyser måtte til. Data fra en uavhengig studie av pasienter ble utnyttet. Dette var pasienter som hadde det første tegn på MS dvs. at det bare er observert én flekk på hjernen uten gjentagelse på flere steder eller over tid. Hos en del av pasientene var det tegn til inflammasjon i nervesystemet, men ikke hos andre.

– Vi konsentrerte oss om de pasientene som ikke hadde inflammasjonstegn. Det var langt færre av de proteinene som bidrar til utvikling og gjenoppbygging av sentralnervesystemet hos pasientene som hadde de første tegn til MS sammenlignet med friske kontrollpersoner. Det betyr at disse funnene sammenfalt med funn fra MS-studien ved Haukeland universitetssjukehus, påpeker Ellen Mosleth, og det viser at forskjellen er til stede fra et tidlig stadium av sykdommen.

Forskningen på MS er over i en ny fase

Resultatene fra disse studiene gir helt ny og banebrytende kunnskap i forståelsen av MS og hva som virkelige skjer molekylært.

– I dag gis det medisin som demper inflammasjonen i sentralnervesystemet. Disse medisinene vil fortsatt være viktige, men utvikling av nye medikamenter må også rette oppmerksomheten mot tiltak som stimulerer fornyingen i nervesystemet. Mange av proteinene som ble identifisert knytter seg til vitaminer og mineraler. En oppfølging av dette er viktig, sier Kjell Morten Myhr, instituttleder, professor i nevrologi ved Universitetet i Bergen og overlege ved Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssjukehus.

Han får støtte av sin kollega Christian Vedeler, som legger til at en ny kurs i MS-forskningen kan nå være staket ut.

Fakta om forskningen

Arbeidet i publikasjonen «Cerebrospinal proteome shows disrupted neuronal development in multiple sclerosis» https://www.nature.com/articles/s41598-021-82388-w har vært et tverrfaglig samarbeid mellom dataanalysekompetanse og biologisk kompetanse på Nofima, og medisinfaglig og kjemifaglig kompetanse ved Haukeland universitetssjukehus og Universitetet i Bergen, samt samarbeid med internasjonale forskningsmiljøer.

Forskningen ved Nofima er finansiert av Fondet for forskningsavgift på landbruksprodukter. Forskningen ved Haukeland universitetssjukehus og Universitetet i Bergen er delfinansiert av Neuro-SysMed, forskningssenter for klinisk behandling (FKB) med støtte fra Norges forskningsråd, prosjektnummer 288164.