«Kalde» kreftsvulstar som vert gjort «varme» gjev nytt håp for immunterapi mot prostatakreft

Dei siste femten åra har det vore ei rivande utvikling innan behandlingsforma immunterapi. Der tradisjonell kreftbehandling angrip kreftcellene med strålebehandling, kirurgi og cellegift, nyttar immunterapi ei anna tilnærming.

– Ved immunterapi er det ikkje sjølve kreftcellene ein rettar seg mot, men immunsystemet i det mikromiljøet som kreftsvulsten utgjer. Svulsten inneheld nemleg ikkje berre kreftceller, men òg vanlege celler frå verten, som blodceller og immunceller, forklarar professor Fahri Saatcioglu ved Institutt for biovitskap, Universitetet i Oslo.

– Kvar dag oppstår det små tumorar i kroppen som immunsystemet kjenner att og fjernar. Men i tillegg til delen som drep uynskte celler, inneheld systemet òg ein del som fungerer som brems. Slik at systemet stoppar i tide og ikkje begynner å angripa friske celler. Denne bremsen heiter eit sjekkpunkt.

Kalde krefttypar

Trikset til kreftcellene er å overstyra den normale reguleringa av immunsystemet, slik at bremsen er på heile tida. Dermed anar immunsystemet fred og ingen fare og let kreften herja som han vil. Men i enkelte former for immunterapi nyttar ein legemiddel som overstyrer sjekkpunkta og hindrar dei i å bremse immuncellene, slik at dei står frie til å angripa kreftcellene. Slike legemiddel vert kalla sjekkpunkthemmarar.

– Det er derimot nokre krefttypar immunterapi ikkje verkar på. Men for dei kanskje 20–40 prosentane behandlinga verkar på, kan forventa levetid auka frå berre nokre få månadar til minst 10–15 år, seier Saatcioglu til Titan.uio.no.

Krefttypane som ikkje immunterapi har effekt på vert kalla kalde, og omfattar mellom anna bukspyttkjertelkreft, eggstokkreft, brystkreft og krefttypen som Saatcioglu hovudsakleg forskar på: prostatakreft.

Finst i alle cellene i kroppen

Prostatakreft er den hyppigaste kreftforma hjå menn i Norge. Kvart år vert det oppdaga rundt 5000 nye tilfelle. Trass stadig betre behandlingsformer er det omtrent ein femtedel av pasientane som døyr. Nye behandlingsformer er derfor velkomne.

Titan har tidlegare skrive om at Saatcioglus lab har oppdaga ei mogleg behandling av prostatakreft ved å blokkera ein signalveg ved namn IRE1 med det vesle molekylet MKC8866. IRE1-signalisering er viktig for cellene si handtering av indre og ytre stress, og ved å blokkera IRE1 mister kreftcella mykje av denne evna.

– Men IRE1 er ikkje unik for kreftceller. Den finst i alle cellene i kroppen. Så kva skjer med dei andre cellene i prostatakreftsvulsten når vi brukar MKC8866-molekylet til å blokkera IRE1? Eller når vi eliminerer han med genredigeringsmetoden CRISPR-Cas9?

– Ved hjelp av ein ny metode kalla single cell RNA sequencing har vi kunna studera kva som skjer med alle cellene i mikromiljøet i svulsten, fortel Saatcioglu.

Fleire immunceller som angrip kreften

– Det vi såg, var at når vi blokkerte IRE1-signala vart dei immundempande effektane reduserte. Då tenkte vi at dette kanskje kunne ha ein gunstig effekt for immunterapi i prostatakreft, noko ingen har lukkast med tidlegare trass at fleire har prøvd å få det til i fleire kliniske studiar.

Med andre ord: blokkering av IRE1 kan potensielt endra ein kald svulst til ein varm, som er mottakeleg for immunterapi.

– Då vi angreip prostatakreften med ein sjekkpunkthemmar åleine, såg vi berre ein liten effekt. Å berre blokkera IRE1, med låg dosering, gav ein viss nedgang i tumorvekst, men ikkje mykje, seier Saatcioglu.

– Men kombinasjonen av sjekkpunkthemmar og blokkering av IRE1 førde til ein dramatisk reduksjon i tumorvekst i fleire musemodellar. Samstundes såg ein at samansetjinga av immunceller i mikromiljøet rundt svulstane endra seg til å innehalda fleire immunceller som angrip kreften.

Funna relevante for andre krefttypar

– Vi har testa og sett den same effekten i fire ulike musemodellar, så vi er svært trygge på konklusjonen vår. Det vert òg avspegla av at vi har fått publisert i prestisjetunge Nature Communications.

Neste steg er klinisk utprøving, dersom dei lukkast med å skaffa nødvendig finansiering. Saatcioglu forskar altså primært på prostatakreft, men det er nærliggjande å spørja om den same behandlinga òg kan takast i bruk på dei andre kreftformene som vert rekna som kalde.

– Det finst ferske studiar som tyder på det. Signalvegen IRE1 finst som sagt i alle celler, som sjølvsagt òg omfattar andre typar kreftceller. Vi trur funna våre er relevante for andre krefttypar òg.

Den vitskaplege artikkelen

Unal, Saatcioglu m.fl.: Targeting IRE1α reprograms the tumor microenvironment and enhances anti-tumor immunity in prostate cancer. Nature Communications, Oct 2024